Governo do Rio da Prata e do Paraguay

Tratado de Jaime Rasquín
A fins de janeiro de 1557 Jaime Rasquín, que tinha participado da expedição de Núñez Cabeça de Vaca, apresentou ao Conselho de Índias um memorial sobre as necessidades do Rio da Prata e um plano de fundações pedindo ser nomeado governador. Em 30 de dezembro de 1557 o rei Felipe II de Espanha assinou uma capitulação com Rasquín pela que em 4 anos se comprometia a fundar 4 cidades:
Recebeu os cargos vitalicios de governador e capitão geral de São Francisco e das cidades que estabelecesse e tenente das duas fortalezas que podia edificar em San Francisco e a ilha San Gabriel.
Em 13 de janeiro de 1558 era nomeado também governador de Assunção já que Irala tinha morrido, mas não podia a agregar ao seu governo. Em 13 de fevereiro de 1558 autorizou-lho a nomear um governo interino para o caso de que ele falecesse. Em 15 de setembro de 1558 ordenou-se-lhe desalojar aos franceses de Rio de Janeiro (colónia da França Antártica) e estabelecê-los em São Francisco e Sancti Spiritu. Em 14 de março de 1559 zarpó desde Sanlúcar de Barrameda com três naves, mas depois da deserção de uma delas, as outras duas se dirigiram à ilha de São Domingos abandonando a expedição.
Tratado de Juan Ortiz de Zárate
Em 10 de julho de 1569 o rei assinou tratado com Juan Ortiz de Zárate, nomeando-o adiantado perpétuo, governador e capitão geral por duas vidas, delegado maior e tenente de 3 fortalezas que podia construir.
Juan Ortiz de Zárate morreu em 26 de janeiro de 1576. Tinha designado como sucessor baixo testamento a quem se casasse com sua filha Juana Ortiz de Zárate e Yupanqui nascida da união com a princesa inca Leonor Yupanqui, e enquanto se elegesse o candidato ocuparia interinamente o governo seu sobrinho Diego Ortiz de Zárate e Mendieta. Quando este último teve que viajar a Charcas deixou como governador interino a seu lugar-tenente Luis de Osorio, de 3 de maio até o 2 de dezembro de 1577.
A cidade Zaratina foi abandonada em 20 de julho de 1577 devido ao assédio charrúa, embarcando-se a população para Assunção.